起跑紅燈熄滅後Bottas、Hamilton各自守住自己的排名，第五順位起跑的Sainz則是成功利用軟胎優勢超越Perez，Norris第六，Ocon第七。

第2圈，Raikkonen在直線試圖超越Giovinazzi時發生追撞導致前翼脫落，這次失誤不僅讓他被迫將賽車停靠在砂石區退賽，也帶出本場比賽首次安全車，由於碎片四散在起跑直線上，讓賽會一度指示安全車利用維修區直線引導車手通過。

經過4圈的清場後，比賽於第7圈恢復進行，控制隊列節奏的Bottas順利率先進入1號彎，Verstappen則是相當積極發動攻勢超越Hamilton，Perez似乎仍受困於中性胎性能而被使用軟胎的Norris超車，Sainz掉到第六，同時Leclerc超越Ocon挺進到第七名。

第9圈，賽會開放車手可在指定區域使用DRS增加纏鬥機會，此時Verstappen一直嘗試將與Bottas間的差距維持在1秒內，Hamilton亦同，而在三強展開交戰下，以Norris為首的第四名集團已被漸漸拉開差距。

第11圈，趁著Verstappen發生失誤的機會，Hamilton在起跑直線利用DRS發動反擊成功要回第二名，領先的Bottas雖藉此機會一度獲得1.5秒的喘息空間，不過卻被一路儲存反擊能量的Hamilton拉近。

第22圈，使用軟胎起跑的Sainz成為本場第一位進站換胎的車手，開啟因安全車而晚來的進站窗口，不過與Sainz同圈進站的車手僅有角田一人，這也讓角田暫時落到吊車尾的第19名。

1圈後Norris、Ocon、Vettel與Giovinazzi等人跟隨Sainz的腳步進站換胎，這一輪換胎也讓Sainz、Norris與Ocon暫時離開積分圈，等待前方車手進站後重新補上。

在經過長時間的緊迫盯人後，持續受制於Bottas的Verstappen只能暫時放棄，Hamilton則是將領先優勢逐步擴大到近4秒，且不受輪胎脫膠影響持續刷新場中最快單圈。

於是Red Bull車隊別無選擇的在第36圈讓Verstappen換胎，試圖進行成功率較低的先進站超車戰術，Mercedes車隊也迅速的讓Bottas進站，不過因為作業時間較長，輪胎尚未熱開的Bottas在經過幾個彎的抵抗後只能將第三名讓給Verstappen。

第38圈，Hamilton完成進站，將領先位置暫時讓給尚未換胎的Perez，此時他與Verstappen間的差距為6秒。

第42圈，從第16順位一路跑到第五的Ricciardo終於進站，不過因為作業時間較長，讓他一口氣滑落到積分圈邊緣的第10名。

領先的Perez雖試圖維持速度，不過在沒有換胎、Hamilton持續追趕，且一度被慢圈的Mazepin阻擋下，他與Hamlton間的差距從原本的最多12秒持續被削減到4秒，Verstappen則是以2秒的差距被Bottas緊盯

第49圈，Ricciardo與Alonso先後超越進站時間較早的Gasly，讓Gasly一口氣跌到積分圈外的第11名，不久後Hamilton超越Perez，正式重新接管戰局。

結果Perez最終在第52圈進站換上已經開封的軟胎，與領先集團差距達25秒的他已經無力衝擊頒獎台，同一時間賽會針對Mazepin的無視藍旗行為開出加時5秒罰單。

第64圈，Mercedes與Red Bull兩隊決定啟動最快單圈策略，讓Bottas、Verstappen爭搶最快單圈，而在Bottas進站前，隊伍尾端出現Schumacher終於超越Latifi的畫面。

在Red Bull車隊放棄爭冠下，Hamilton以近30秒的差距拿下葡萄牙GP勝利暨個人第97勝，Verstappen第二，Bottas取得頒獎台最後一席與最快單圈，大半時間只能獨跑的Perez第四。第五名為Norris，第六名為Leclerc，第七至第十名依序為Ocon、Alonso、Ricciardo與Gasly。